枸橼酸托法替布片是作用机制的JAK通路制剂，是一种新型的口服蛋白酪氨酸激酶制剂。该产品由于2012年11月6日在美国首先批准上市，已在美国、日本、俄罗斯、澳大利亚、加拿大等全球50多个国家和地区获得上市批准。

1疾病现状

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类风湿关节炎(RA) 是一种以慢性进行性关节病变为主的全身性自身免疫病，如不及时给予规范治疗，病情可逐渐加重，最后导致畸形、关节强直和功能丧失，是临床常见的主要致残性疾病之一。该病在我国患病人数近500万，致残率高，给社会和患者均造成沉重的负担。

2现有治疗手段

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治疗RA的常用药物有三类：非甾体类抗炎药 (NSAID)、皮质类和缓解病情的抗风湿药 (DMARD)。NSAID、和生物制剂DMARD起效快，而非生物制剂DMARD要数周或数月才能显示临床疗效。尽管NSAID和DMARD都能改善活动性RA的症状，但只有DMARD证实可延缓关节结构破坏进展，尤其是生物制剂DMARD在症状改善幅度方面的疗效更明显，延缓结构破坏进展的程度提高。然而，生物制剂DMARD需注射给药，影响患者依从性，有些生物制剂的疗效有限和/或逐渐减弱。

3药品名称

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通用名称：枸橼酸托法替布片

商品名称：尚杰 / Xeljanz

英文名称：Tofacitinib Citrate Tablets

汉语拼音：Juyuansuan Tuofatibu Pian

4成份

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活性成份：枸橼酸托法替布。

化学名称：(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-丙腈枸橼酸盐

5性状

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本品为白色圆形薄膜衣片，一面有“Pfizer”字样，耀品国际托法替尼，另一面有“JKI5”字样，除去包衣后显白色至类白色。

6适应症

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托法替布适用于甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎（RA）成年患者，可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药（DMARD）联合使用。

使用限制：不建议将托法替布与生物DMARD 类药物或强免疫制剂（如硫唑嘌呤和环孢霉素）联用。

7规格

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5mg（以托法替布计）

8用法用量

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类风湿关节炎

托法替布可与甲氨蝶呤或其他非生物DMARD 药物联合使用。托法替布的推荐剂量为5 mg，每天两次。口服给药，有无进食皆可。

因严重感染和血细胞减少进行剂量调整（见下表1、2 和3）

·不建议在淋巴细胞计数低于500 细胞/mm³、中性粒细胞计数（ANC）低于1000 细胞/mm³或血红蛋白水平低于9 g/dL 的患者中开始托法替布用药。

·出现淋巴细胞减少症、中性粒细胞减少症和贫血症时，建议调整剂量或中断治疗[见注意事项和不良反应]

·如果患者发生严重感染，应该避免托法替布给药，直至感染得到控制。

因药物相互作用进行剂量调整

·在下列患者中：

·同时接受细胞色素P4503A4（CYP3A4）的制剂（如酮康唑）治疗，或者接受一种或多种可同时导致CYP3A4 中等抑制和CYP2C19 强抑制的合并用药（如氟康唑），

托法替布的推荐剂量应为5 mg，每天一次。

·托法替布与强CYP3A4 诱导剂（如利福平）合并用药可能导致临床缓解作用丧失或下降。不建议强CYP3A4 诱导剂与托法替布合并用药。

对肾或肝功能损伤患者进行剂量调整

·在下列患者中：

·中度或重度肾功能不全，或者中度肝功能损伤，托法替布的推荐剂量应为5 mg，每天一次。

不建议重度肝功能损伤患者使用托法替布。

临床试验经验 因为不同的临床研究是在不同的条件下进行的，所以一种药物在临床研究中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在临床研究中的发生率进行直接比较，因而不能预测在患者群体更广泛的临床实践中观察到的发生率。 虽然已对其他剂量进行了研究，但托法替布的推荐剂量为5 mg，耀品国际托法替尼，每天两次。 下面的数据包括两项2 期和五项3 期双盲、对照、多中心临床试验。在这些试验中，患者随机分组情况为托法替布单药治疗：5 mg，每天两次（292 例患者）和10 mg，每天两次（306 例患者）；联合用药：托法替布 5 mg，每天两次（1044 例患者）和10 mg，每天两次（1043 例患者）与DMARD 类联用（包括甲氨蝶呤）；以及安慰剂组（809 例患者）。所有七项研究的方案都有这样一个前提，即服用安慰剂的患者要在第3 个月或第6 个月根据患者的缓解情况（疾病活动度未得到控制的）或研究设计接受托法替布治疗，从而使不良事件不能总是准确的归因于一种指定的治疗。因此，耀品国际托法替尼，某些分析遵循的是在给定的时间间隔，将安慰剂和托法替布两组患者中根据研究设计或患者缓解情况而改变了治疗的患者从安慰剂组纳入托法替布组。基于前3 个月的药物暴露情况在安慰剂和托法替布之间进行比较，基于前12 个月的药物暴露情况在托法替布 5 mg 每天两次和托法替布 10 mg 每天两次之间进行比较。 长期安全性人群包括所有参加了一项双盲、对照试验（早期的开发阶段研究），然后参加了两项长期安全性研究之一的患者。长期安全性研究的研究设计允许根据临床判断结果来调整托法替布的剂量。这限制了从剂量方面对长期安全性数据的解释。 常见的严重不良反应是严重感染（见注意事项）。 一项双盲、安慰剂对照试验中，在0 至3 个月的药物暴露期间，因任何不良反应而停止治疗的患者比例托法替布组为4%，安慰剂组为3%。 总体感染情况 这七项对照试验中，在0 至3 个月的药物暴露期间，5 mg 每天两次治疗组和10 mg每天两次治疗组内感染的总体发生率分别为20%和22%，安慰剂组为18%。 随托法替布报告的常见感染有上呼吸道感染、鼻咽炎、泌尿系统感染（分别为4%，3%和2%的患者）。 严重感染 这七项对照试验中，在0 至3 个月的药物暴露期间，安慰剂组患者报告了1 例严重感染（0.5 次每100 患者年），接受托法替布 5 mg 或10 mg 每天两次的患者中报告了11 例严重感染（1.7 次每100 患者年）。5 mg 每天两次托法替布治疗组和10 mg 每天两次托法替布治疗组合并后与安慰剂组相减，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的95%置信区间）为1.1（-0.4，2.5）次每100 患者年。 这七项对照试验中，在0 至12 个月药物暴露期间，5 mg 每天两次托法替布治疗组报告了34 例严重感染（2.7 次每100 患者年），10 mg 每天两次托法替布治疗组报告了33 例严重感染（2.7 次每100 患者年）。10 mg 每天两次托法替布治疗组减去5 mg 每天两次治疗组，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的95%置信区间）为-0.1（-1.3，1.2）次每100 患者年。 常见的严重感染包括肺炎、蜂窝组织炎、带状疱疹，泌尿系统感染（见注意事项）。 结核病 这七项对照试验中，在0 至3 个月的药物暴露期间，安慰剂组、5 mg 每天两次托法替布治疗组和10 mg 每天两次托法替布治疗组患者均未报告结核病。这七项对照试验中，在0 至12 个月药物暴露期间，5 mg 每天两次托法替布治疗组患者报告了0 例结核病，10 mg 每天两次托法替布治疗组患者报告了6 例结核病（0.5 次每100 患者年）。10 mg 每天两次托法替布治疗组减去5 mg 每天两次治疗组，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的95%置信区间）为0.5（0.1，0.9）次每100 患者年。

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注意事项编辑 严重感染 在接受托法替布治疗的类风湿关节炎患者中曾报道过细菌、分枝杆菌、侵袭性真菌、病毒或其他机会致病菌引起的严重感染，偶有致死感染。随托法替布报告的常见严重感染包括肺炎、蜂窝组织炎、带状疱疹、泌尿道感染和憩室炎和阑尾炎。在机会感染中，随托法替布报告的有结核和其他分枝杆菌感染、隐球菌、食道念珠菌感染、肺囊虫病、多发性皮肤带状疱疹、巨细胞病毒、BK 病毒及李氏杆菌病。有些患者表现为播散感染，而非局部性疾病，并且往往同时服用了免疫制剂，如甲氨蝶呤 也可能发生临床研究中没有报道的其他严重感染（例如，组织胞浆菌病、球孢子菌病）。 避免在严重活动感染患者，包括局部感染患者中开始托法替布用药。在以下患者中 开始托法替布用药之前应该考虑治疗的风险和获益： ·患有慢性或复发感染 ·曾有结核病接触史 ·具有严重或机会感染史 ·曾在结核病或分枝杆菌流行地区居住或旅游 ·患有可能使其易于受感染的基础病症 使用托法替布治疗期间和之后应该密切监测所有患者是否出现发生感染的症状和体征。如果患者出现严重感染、机会感染或脓毒症，应该中断托法替布给药。使用托法替布治疗期间发生新发感染的患者应该进行适用于免疫功能低下患者的及时和完整的诊断性检测；应该开始适当的抗菌治疗，并且对患者进行密切监测。 也建议有慢性肺部疾病史或患有间质性肺疾病的患者慎用，因为这些患者更容易发生感染。 感染风险可能随着淋巴细胞减少程度的增加而增加，在评估个体患者感染风险时应考虑淋巴细胞计数。因为淋巴细胞减少停药和监测标准在“因严重感染和血细胞减少进行剂量调整”中进行了讨论见【用法用量】。 结核病 开始托法替布给药之前以及给药期间，应该根据适用的指南，对患者进行潜伏性或活动感染的评价和检测。 在具有潜伏性或活动性结核病既往病史的患者中开始进行托法替布给药之前，还应该考虑进行抗结核治疗，在这些患者中，不能确认一个充分疗程，并且虽然患者的潜伏性结核病检测结果呈阴性，但仍存在结核病感染的风险因素。建议咨询结核病治疗专科医生，以便帮助决定针对某一患者个体开始抗结核治疗是否适当。 应该密切监测患者是否出现结核病的症状和体征，包括开始治疗前潜伏性结核感染检测结果呈阴性的患者。 在托法替布给药之前，应该使用标准的抗分枝杆菌疗法对潜伏性结核病患者进行治疗。 病毒再激活 在托法替布的临床研究中观察到了病毒再激活现象，包括疱疹病毒再激活病例（如带状疱疹）。尚未明确托法替布对慢性病毒性肝炎再激活的影响。临床试验中排除了乙型或丙型肝炎筛查结果呈阳性的患者。在开始托法替布治疗之前，应根据临床指导原则进行病毒性肝炎筛查。在接受托法替布治疗的患者中，带状疱疹风险会升高，且在接受托法替布治疗的日本患者中风险似乎更高。 恶性肿瘤及淋巴增生性疾病 在患有获得成功治疗的非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）之外的某种已知恶性肿瘤的患者中开始治疗之前或者考虑在发生恶性肿瘤的患者中继续进行托法替布治疗时，要考虑托法替布治疗的风险和获益。在托法替布的临床研究中观察到了恶性肿瘤（见不良反应）。 在七项类风湿关节炎的临床对照研究中，前12 个月药物暴露期间，在接受托法替布联用或不联用DMARD 治疗的3328 例患者中，诊断出了11 例实体癌和1 例淋巴瘤，相比之下，安慰剂联用或不联用DMARD 治疗的809 例患者中的实体癌和淋巴瘤病例均为0。在使用托法替布治疗类风湿关节炎患者的长期扩展研究中也观察到了淋巴瘤和实体癌。 2 期B 阶段，在第一次进行肾移植的患者中展开了对照型剂量范围研究，所有患者都接受了巴利昔单抗诱导治疗、高剂量皮质激素以及霉酚酸类药品，在218 例使用托法替布治疗的患者中观察到5 例（2.3%）EB 病毒相关性移植后淋巴增生性疾病，而111 例环孢霉素治疗组患者中为0 例。 在临床研究和上市后中观察到其他恶性肿瘤，包括但不限于肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌和胰腺癌。 非黑色素瘤皮肤癌 在接受托法替布治疗的患者中已有非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）的报告。建议对皮肤癌风险增高的患者进行定期的皮肤检查。 胃肠道穿孔 在类风湿关节炎患者中进行的托法替布临床研究中已报道了胃肠道穿孔事件，但JAK抑制作用在这些事件中所起的作用不明。 胃肠道穿孔风险可能增加的患者（例如，具有憩室炎病史的患者）应该慎用托法替布。应该对新发腹部症状的患者及时进行评价，以便及早识别胃肠道穿孔（见不良反应）。

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