劳拉替尼（Lorlatinib，PF06463922）应该算是第三代ALK制剂，可抑制克唑替尼耐药的9种突变，具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。

2016年6月5日，辉瑞在ASCO会议上公布了该药的I/II期临床研究数据，入组的54例患者有41例为ALK阳性，12例为ROS阳性，其中39例有脑转移。

该临床试验确定的给药方案为每日1次100mg，患者的总应答率为46%，3例实现完全应答，16例实现部分应答，中位PFS为11.4个月，另外还显示出缩小转移性的脑部肿瘤体积的效果。

辉瑞公司宣布劳拉替尼（lorlatinib，PF-06463922）的Ⅰ/Ⅱ期临床试验的新数据。该药是新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶制剂。研究显示，ALK或ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌患者，包括脑转移者，对该药有临床治疗反应。此资料已在52届美国临床肿瘤学协会年会上发表。Ⅰ期临床试验中患者未用药治疗或使用过≥1种酪氨酸激酶制剂而病情加重者经该药剂量递增治疗后，总有效反应率46%（3名完全有效，16名部分有效）。平均无病情加重存活时间11.4个月，脑转移癌体积减小。Ⅰ期试验时患者每晶1～2次连续给药，主要目标是确定耐受剂量，推荐Ⅱ期临床试验剂量。患者用药剂量水平在10～200mg，推荐Ⅱ期临床试验剂量为每日100 mg1次。常见不良反应有血胆固醇过多（69%）和外周水肿（37%）。进行中的Ⅱ期临床试验总入选患者240名。

2017年4月27日，辉瑞公司宣布其新一代ALK/ROS1制剂Lorlatinib被FDA授予突破性药物资格，用于既往接受过一种或多种ALK制剂治疗，治疗后疾病进展的、ALK阳性、转移性NSCLC。这一资格的授予是基于一项正在进行的1/2期临床研究的疗效和安全性数据。

根据辉瑞在ASCO2016年会上公布的数据，该研究入组了既往接受一种或多种ALK制剂治疗后病情进展的ALK阳性非小细胞肺癌患者，在41例患者接受Lorlatinib治疗的ALK阳性患者中总应答率为46%，3例患者实现完全应答，16例患者实现部分应答，中位PFS为11.4个月。

研究显示，比起现有的ALK制剂，Lorlatinib潜在的优势在于血脑屏障通透性更高，且对TKI耐药的ALK突变的治疗效果更好，包括克唑替尼、艾乐替尼和色瑞替尼耐药的EML4-ALK突变类型（典型如G1202R突变）。

Lorlatinib对ALK突变的脑转移患者显示了很好的疗效（ORR为31%），在100mg qd剂量时，进行血浆和脑脊液药物浓度对比，发现Lorlatinib能够穿过血脑屏障，脑脊液药物浓度很高，脑脊液/血浆浓度比在61%~90%。剂量爬坡研究确定了Lorlatinib 100mg qd可以耐受。

在ESMO 2017年会上报道了Lorlatinib治疗ROS1阳性NSCLC的结果，来源于Lorlatinib的Ⅱ期临床试验部分数据：

47例ROS1阳性NSCLC患者接受Lorlatinib治疗，孟加拉耀品国际劳拉替尼服用方法，100mg每天一次，其中25例患者合并脑转移，34例患者既往接受过克唑替尼治疗。总有效率为36%，一年无进展生存概率48%，有效缓解的17例患者中有71%无进展生存期大于6个月，颅内有效率为56%。

从试验结果看出，Lorlatinib治疗ROS1阳性NSCLC的疗效不算突出，但对于脑转移患者的疗效相当不错。

2017年10月17日，辉瑞公司在WCLC2017年大会上公布了Lorlatinib的Ⅱ期临床试验完整数据。

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对于ALK阳性的初治NSCLC患者，ORR高达90%，颅内ORR达到了75%；

对于ALK阳性且先前接受过克唑替尼治疗的患者，ORR为69%，颅内ORR达到了68%；

对于ALK阳性且先前接受过克唑替尼以外的其它ALK制剂治疗的患者，ORR为33%，颅内ORR达到了42%；

对于ALK阳性且先前接受过2-3种ALK制剂治疗的患者，ORR为39%，颅内ORR达到了48%；

对于ROS1阳性的经治患者，ORR为36%，颅内ORR达到了56%。

实验结果显示该药物在治疗ALK阳性和ROS1阳性的晚期NSCLC患者的肺肿瘤和脑转移上显示出有临床意义的活性。

劳拉替尼（Lorlatinib），是第三代”ALK / ROS1突变的肺癌靶向药。携带ALK或者ROS1突变的肺癌患者被称为肺癌中的“幸运儿”，因为针对ALK或ROS1突变的靶向药物不仅疗效好，而且选择多。劳拉替尼（Lorlatinib）是辉瑞公司开发的一种新型、可逆、小分子ALK和ROS1制剂，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用，因而被誉为第3代ALK制剂。 劳拉替尼Lorbrena剂量和给药方法 建议口服剂量为 100 毫克，每日一次 劳拉替尼Lorbrena禁忌证 与强CYP3A诱导剂同时使用 劳拉替尼Lorbrena适应症 劳拉替尼适用于ALK阳性肺癌患者，具体包括接受克唑替尼或者至少一种其他ALK制剂治疗后疾病继续恶化，或者接受艾乐替尼或塞瑞替尼作为第一种ALK制剂治疗法后疾病继续恶化。 劳拉替尼Lorbrena用法用量 建议剂量：口服每天一次，每次100mg，每天在同一时间服用。忘记服用时可补服，除非距离下一次服用的时间少于4小时，不可同时服两次分量。 剂量减少调整：第一次剂量减少可调整至每天一次75mg；第二次剂量减少可调整至每天一次50mg。若无法承受每天50mg的剂量，则停止。 呕吐的情况下不用补服，照常在下次才服用就可以。 劳拉替尼Lorbrena不良反应 常见的不良反应（≥20%）包括水肿，周围神经病，认知效应，呼吸困难，疲劳，体重增加，关节痛，情绪影响和腹泻。 劳拉替尼Lorbrena药物相互作用 Cyp3a诱导剂:禁用于强CYP3A 诱导剂。避免与中度CYP3A诱导剂同时使用。 Cyp3a制剂:避免与强的CYP3A制剂同时使用; 如果不能避免同时使用，则减少 lobrena 剂量。 Cyp3a底物:避免与CYP3A底物同时使用，如果浓度变化很小可能导致严重的治疗失败。 劳拉替尼Lorbrena在特殊人群中使用 哺乳：建议妇女不要哺乳喂养。 劳拉替尼Lorbrena警告和注意事项 （1）伴随使用强CYP3A诱导剂的严重肝毒性风险：停用强CYP3A诱导剂治疗至少3个血浆半衰期后，再开始使用LORBRENA； （2）中枢神经系统（CNS）效应：中枢神经系统的影响包括癫痫发作，幻觉和认知功能的改变，情绪，言语，精神状态和睡眠。延缓给药或减量用药，或根据严重程度停止LORBRENA。 （3）高脂血症：开始或增加降脂剂的剂量。根据严重程度，延迟或减量使用LORBRENA。 （4）房室传导阻滞：根据严重程度，孟加拉耀品国际劳拉替尼服用方法，延迟或减量使用LORBRENA。 （5）间质性肺病/肺炎：在怀疑患有间质性肺病/肺炎的患者应立即停用LORBRENA。并且应停药。 （6）胚胎-胎儿毒性：可能导致胎儿伤害。告知女性对胎儿有潜在风险的生殖潜力。建议具有生殖潜力的男性和女性使用有效的非激素避孕方法。 肺癌作为我国发病率和死亡率高的癌种，每年新发的肺癌患者就高达70万左右。 有一种突变类型是ROS1突变，它是于2007年在非小细胞肺癌中被报道。 从那以后，ROS1的重排就被作为肺癌的一个明确的治疗性靶点，ROS1重排在非小细胞肺癌的突变比例约占1%-2%，所占比例不是很大。 对这部分患者来说，克唑替尼 是治疗的选择方案，客观缓解率为72%。克唑替尼是目前获批的靶向药物，但是患者使用克唑替尼一段时间，总是不可避免地耐药。 ROS1抗性突变（主要是G2032R）已被证明是克唑替尼的主要耐药机制。 之前有研究表明，劳拉替尼在ROS1阳性晚期NSCLC患者中显示出不错的临床活性，其中大多数患者曾接受过克唑替尼治疗。 Lorlatinib（劳拉替尼）是辉瑞公司开发的一种新型、可逆、小分子ALK和ROS1制剂。在NSCLC中，与ALK重排相比，ROS1重排的患者中枢神经系统（CNS）转移率较低。 然而，3％至53％ROS1阳性的NSCLC患者仍然会有脑转移发生的可能性。那么劳拉替尼穿透血脑屏障的能力如何呢？ 最近在加拿大多伦多世界肺癌大会上，就有科学家对劳拉替尼治疗ROS1阳性晚期非小细胞肺癌的临床数据做了报告，尤其是它对脑转移的控制情况。 结果如何呢？ 这是一个临床二期研究（代号EXP-6），数据截止日期为2018年2月2日。 研究的主要终点是劳拉替尼的总体和颅内活性。次要终点是劳拉替尼治疗的安全性和患者的耐受情况。 对于之前未曾使用克唑替尼和曾接受过克唑替尼治疗的ROS1阳性NSCLC患者，劳拉替尼都显示出较好的临床活性。克唑替尼的使用会对劳拉替尼的效果有影响吗? 我们先看下之前没有接受过克唑替尼治疗的患者使用劳拉替尼的生存数据： 入组的13名患者中，其中1例患者完全缓解，也就是影像学检查发现肿瘤病灶完全消失。7名患者部分缓解，客观缓解率ORR高达62%左右，中位无进展生存期为21个月。 再看下没有接受过克唑替尼治疗的患者使用劳拉替尼对脑转移灶的控制情况： 6名脑转移患者中，3例患者完全缓解，1例部分缓解，还有两例处于疾病稳定状态。颅内病灶的客观应答率达到了66.7%，孟加拉耀品国际劳拉替尼服用方法，从数据上来看，效果还是不错的。 对于之前使用过克唑替尼治疗的ROS1阳性NSCLC患者，使用劳拉替尼的效果如何呢？ 入组的34名患者中，其中有2例患者完全缓解。7名患者部分缓解，16例患者处于疾病稳定状态，客观缓解率ORR为27%左右，中位无进展生存期为8.5个月。 同样看一下此队列使用劳拉替尼对脑转移的控制情况： 在之前使用过克唑替尼治疗的ROS1阳性NSCLC患者中，有19例患者治疗入组治疗前有脑转移灶。8例患者完全缓解，2例部分缓解，还有5例处于疾病稳定状态。颅内病灶的客观应答率为52.6%。这与之前没有使用克唑替尼治疗的队列相比，劳拉替尼对颅内病灶的客观缓解率数据都还是不错的（66.7% vs52.6%）。 这也就是说，对于ROS1突变阳性的NSCLC患者，无论在使用劳拉替尼之前是否接受过克唑替尼治疗，劳拉替尼对颅内病灶的控制情况都可以表现出不错的能力。 但从两个队列的整体情况来看，在使用劳拉替尼之前没有接受过克唑替尼治疗的患者，竟然比之前使用克唑替尼的患者获得了超过2倍的客观缓解率（62％vs 27％），中位无进展生存期也更长（21个月 vs 8.5个月）。也就是说，对于ROS1突变阳性的NSCLC患者，直接使用3代药物劳拉替尼可能会获得更好的临床获益。 劳拉替尼如此好的数据，相信一定会尽快上市，造福于广大的患者。

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