伊布替尼详细说明书

【药品名称】

商品名称:亿珂® IMBRUVICA®

英文名称: Ibrutinib Capsules

【性状】

用黑色油墨印有“ibr 140mg”字样的0号白色不透明硬明胶，内容物为白色或类白色粉末。

【适应症】

本品单药适用于既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤患者的治疗。

本品单药适用于既往至少接受过一种治疗的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的治疗。

【规格】

140mg
 

【用法用量】

用法

本品应口服给药，每日一次，每天的用药时间大致固定。应用水送服整粒。请勿打开、弄破或咀嚼。

用量

套细胞淋巴瘤（MCL）：本品治疗MCL的推荐剂量为560mg（4粒140mg），每日一次直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）：本品治疗CLL/SLL的推荐剂量为420mg（3粒140mg），每日一次直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

肝损伤患者用药时的剂量调整

轻度肝损伤患者（Child-Pugh A级）的推荐剂量是每天140 mg（1粒）。中度或重度肝损伤患者（Child-Pugh B级和C级）应避免使用本品。

漏服剂量

如果未在计划时间服用本品，可以在当天尽快服用，第二天继续在正常计划时间服药。请勿额外服用本品以弥补漏服剂量。

特殊人群用药肝损伤

伊布替尼在肝脏中代谢。监测患者是否出现本品毒性体征，并且根据需要调整剂量。不建议中度或重度肝损伤患者（Child-Pugh B级和C级）服用本品。

育龄女性和男妊娠试验

有生育能力的女性开始本品治疗前应确认其妊娠状态。

避孕

女性：建议有生育能力的女性在服用本品期间以及终止本品治疗后1个月内避免怀孕。有生育能力的女性使用本品期间必须采取避孕措施。使用激素避孕方法的女性还必须额外使用一种屏障避孕法。如果在怀孕期间服用本品或服用本品期间怀孕，应明确告知患者本品可能对胎儿造成危害。接受本品治疗后安全怀孕的时间尚不清楚。

男性：建议男性在服用本品期间以及结束治疗后3个月内避免生育。

【不良反应】

·        出血

·        感染

·        血细胞减少

·        间质性肺疾病

·        房颤

·        白细胞淤滞

·        高血压

·        继发恶性肿瘤

·        肿瘤溶解综合征

【禁忌】

本品禁用于已经对伊布替尼或辅料超敏（如速发过敏和类速发过敏反应）的患者。

【注意事项】

出血

本品可能会增加接受抗血小板或抗凝血治疗患者的出血风险，应监测患者的出血体征。本品的2期和3期研究排除了需要接受华法林或其他维生素K拮抗剂治疗的患者。华法林或其他维生素K拮抗剂不应与本品合并使用。尽量避免服用补充剂，如鱼油和维生素E制剂。在一项体外血小板功能研究中，孟加拉耀品国际依鲁替尼怎么购买，观察到伊布替尼对胶原诱导的血小板聚集的抑制作用。

根据手术类型和出血风险，应在术前和术后暂停本品至少3-7天

感染

对于感染风险增加的患者，应考虑根据标准治疗进行预防。

血细胞减少

每月监测一次全血细胞计数。

间质性肺疾病

监测患者是否有提示间质性肺疾病的肺部症状。如果症状发生，暂停本品治疗进行适当的间质性肺疾病治疗。如果症状持续存在，考虑本品治疗的获益风险，进行适当的剂量调整。

心律失常

出现室性心动过速的体征和/或症状的患者应暂停本品并在可能重新开始治疗前应进行临床获益/风险评估。

原有房颤且需抗凝治疗的患者应考虑采用本品之外的其他CLL治疗。应对本品治疗期间出现房颤的患者充分评估其血栓栓塞疾病的风险。对于评估为高风险且不适合使用本品之外其他治疗的患者，应考虑在严格监测下给予抗凝药物治疗。

白细胞淤滞

考虑暂停使用本品。应密切监测患者，视临床表现给予包括补水和/或白细胞去除术在内的支持治疗。

高血压

开始本品治疗后，监测患者有无新发高血压或不能充分控制的高血压。适当调整现有的抗高血压药物和/或开始抗高血压治疗。

继发恶性肿瘤

接受本品治疗的患者曾发生其他恶性肿瘤（范围：3-16%），包括非皮肤癌（范围：1-4%）。常见的继发恶性肿瘤是非黑色素瘤皮肤癌（范围：2-13%）。

肿瘤溶解综合征

使用本品治疗时已有少量肿瘤溶解综合征报告。应评估基线风险（如高肿瘤负荷） 并采取适当的预防措施。密切监测患者并予以适当的治疗。

乙肝病毒再激活

如果患者的HBV感染检测结果呈阳性，则建议咨询在乙型肝炎治疗领域具有专业经验的医生。如果患者的乙型肝炎血清学检测结果呈阳性，则应在治疗开始前咨询肝病专家，且应根据当地医疗标准监测并控制患者的病情，防止乙型肝炎复发。

对驾驶及操作机械能力的影响

使用本品的部分患者报告过疲乏、头晕和乏力，评估患者的驾驶或操作机器能力时应考虑该因素。
 

【孕妇及哺乳期妇女用药】

建议女性患者在服用本品期间以及终止治疗后1个月内避免妊娠。如果在妊娠期间使用本品或者患者服用本品时妊娠，应告知患者本品对胎儿的潜在危害。

【老年用药】

接受本品治疗的老年患者更常发生贫血（所有级别）和≥3级感染性肺炎。

【贮藏】

30℃以下保存。

【适应症】 本品单药适用于既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤患者的治疗。 本品单药适用于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的治疗。 本品单药适用于既往至少接受过一种治疗的华氏巨球蛋白血症患者的治疗，或者不适合接受化学免疫治疗的华氏巨球蛋白血症患者的治疗。 本品联用利妥昔单抗，孟加拉耀品国际依鲁替尼怎么购买，适用于华氏巨球蛋白血症患者的治疗。 【规格】 140mg 【用法用量】 用法 本品应口服给药，每日一次，每天的用药时间大致固定。应用水送服整粒。请勿打开、弄破或咀嚼。本品不得与葡萄柚汁同服。 推荐用量 套细胞淋巴瘤（MCL） 本品治疗MCL的推荐剂量为560mg（4粒140mg），每日一次直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）和华氏巨球蛋白血症（WM） 本品单药治疗CLL/SLL和WM，或与利妥昔单抗联合治疗WM的推荐剂量为420mg（3粒140mg），每日一次直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 本品与利妥昔单抗联合用药时，如果在同一天给药，建议在利妥昔单抗给药前给予本品。 出现不良反应时的剂量调整 出现任何≥3级非血液学毒性、≥3级伴感染或发热的中性粒细胞减少症或者4级血液学毒性时，应中断本品治疗。待毒性症状消退至1级或基线水平（恢复）时，可以起始剂量重新开始本品治疗。如果该毒性再次发生，应将剂量减少一粒（每日140mg）。如有需要，可以考虑再减少140mg剂量。如果在两次剂量降低后该毒性仍然存在或再次发生，应停用本品。 停用CYP3A制剂后，恢复本品之前的给药剂量（参见【用法用量】和【药物相互作用】）。 肝损伤患者用药时的剂量调整 轻度肝损伤患者（Child-PughA级）的推荐剂量是每天140mg（1粒）。中度或重度肝损伤患者（Child-PughB级和C级）应避免使用本品（参见【用法用量】中的特殊人群用药和【药代动力学】）。 漏服剂量 如果未在计划时间服用本品，可以在当天尽快服用，第二天继续在正常计划时间服药。请勿额外服用本品以弥补漏服剂量。 特殊人群用药 肝损伤 伊布替尼在肝脏中代谢。一项肝损伤研究的数据显示伊布替尼的暴露量增加。 不建议中度或重度肝损伤患者（Child-PughB级和C级）服用本品。尚未在Child-Pugh评分的轻至重度肝损伤的癌症患者中评估本品的安全性。 建议轻度肝损伤患者（Child-PughA级）调整剂量。严密监测患者是否出现本品毒性体征，并且根据需要调整剂量。（参见【药代动力学】）。 育龄女性和男性 妊娠试验 开始本品治疗前，应对有生育能力的女性进行妊娠检查。 避孕 【不良反应】 【不良反应】 以下具有临床意义的不良反应的详细内容请参见说明书【注意事项】。 •出血 •感染 •血细胞减少 •间质性肺疾病 •心律失常类疾病 •白细胞淤滞 •高血压 •继发恶性肿瘤 •肿瘤溶解综合征 伊布替尼，作为布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）制剂，于2013年在美国上市后，一年内便成为销售额增长快的药物之一。该药也是一种不可逆制剂，以共价键的形式结合BTK，这种罕见的结合方式，也成为药物设计的模范。上周我们梳理了该药物的基本情况，今天我们就其上市波折一探究竟。 为什么是BTK？ BTK是以一位美国医生 Ogden Bruton (1914-2003 年) 的名字命名的，因为他在 1952 年发现布鲁综合症，即性联无丙种球蛋白血症。此病是一种性连锁遗传， 其不正常基因 BTK位于 Xq22 染色体上，且BTK基因在1993年被发现。而BTK则作为是调节信号转导的重要因子，是B细胞受体（B cell receptor，BCR）信号通路的关键一环，在B细胞的生长和分化中起重要作用。BTK主要在B细胞和髓细胞中表达，分布在淋巴系统、造血及血液系统，但在T细胞和浆细胞中也发现了较低水平的BTK表达。体外与临床实验均表明，BTK参与B细胞恶性肿瘤（如弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等）与自身免疫病（如类风湿性关节炎与红斑狼疮）。伊布替尼可以与BTK特异性结合，中断B细胞信号通路，阻碍B细胞的黏着迁移，最终造成B细胞的死亡。 伊布替尼的发现 BTK的酪氨酸残基与ATP结合之后，才能实现磷酸化，BTK制剂竞争性地与ATP 活性位点结合，达到阻断B细胞信号通路的作用。但大部分BTK制剂不具有选择性，孟加拉耀品国际依鲁替尼怎么购买，安全性不佳。如何寻找安全的BTK制剂成为研究的热点。 在本世纪初，一个基因测序公司Celera创造性地提出了共价不可逆的 BTK 制剂的思路，并成功合成多种活性化合物，其中就包括PCI-32765（也就是后来的ibrutinib）。并于2006将成果发表在ChemMedChem期刊上。 ATP的活性位点是高度保守的，这也是BTK制剂活性较差的原因之一。经过多次尝试，研究人员发现亲电制剂的活性比较好。首先，科学家合成了化合物1（如下图2所示），对BTK显示出中等活性，对BTK与LCK有较高选择性。 伊布替尼的艰难上市之路 Celera是一家基因测序公司，由于资金与公司战略问题，Celera转型做诊断试剂，而将新药研发项目对外出售，接手的正是改变伊布替尼命运的Pharmacyclics。Pharmacyclics是一家新药公司，但却苦于没有出色的药物管线而在生死线上挣扎。当时公司的CEO Richard Miller博士发现了Celera的新药项目，将该项目下的化合物悉数买下。虽然Celera公司的科学家证实PCI-32765（伊布替尼）对自身免疫病有好的效果，但Miller作为企业家与肿瘤学家，对肿瘤新药研发有着眼光，他深信伊布替尼在血液病和淋巴瘤治疗领域有潜在价值，坚持对该药进行深入研究。 然而临床试验进展缓慢，而药物研发需要持续烧钱，公司账上可用余额已经不多，公司处于破产边缘。此时董事会主席Robert Duggan对Miller日益不满，他联合其他投资者挤走Miller，成为公司新任CEO。Miller走后，在2009年4月，公司在美国肿瘤研究协会（AACR）公布了伊布替尼临床I期试验数据后，投资人开始对公司重新恢复信心。 经过III期临床试验，2013年，伊布替尼获美国FDA批准上市，成为一个获得FDA三项突破性治疗指定的药品，用于治疗套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症和染色体17p缺失的慢性淋巴细胞白血病。 伊布替尼由Celera公司的华人科学家合成，创造性地提出不可逆制剂的治疗策略，但由于战略目标改变而转让给Pharmacyclics，Miller以其独到的眼光选择伊布替尼用于CLL的治疗，但可惜的是他却未能带领Pharmacyclics走出困境，也未能感受到成功的喜悦。作为Miller的继任者，Duggan是一位投资者，具有坚定的信念与沉着的作风，不断吸纳股份，累计投资了 4300 多万美元，他成了控有 20%股份的大股东。2011年，强生（Johnson & Johnson）公司与Pharmacyclics达成协议，强生公司支持Pharmacyclics新药伊布替尼的研发工作，并付出 1.5 亿美元的首付款，此外，仍有 60%的研发费用和近 10 亿美元的里程碑转让金和超过 10%的销售提成。作为回报，强生拥有伊布替尼在全球血液病市场的经销权，成为大赢家。2015年，艾伯维（AbbVie）以210亿美元收购Pharmacyclics，与强生公司一道，继续伊布替尼的研究工作。

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